Che cos’è la sindrome di Cushing

La sindrome di Cushing è una condizione clinica caratterizzata dalla presenza di livelli eccessivi di ormoni glucocorticoidi, come il cortisolo, nel sangue. 

Questo aumento del cortisolo può derivare da diverse cause, e presentarsi in una forma esogena o iatrogena, causata dalla somministrazione prolungata e ad alte dosi di farmaci a base di cortisonici, o in una forma endogena, dovuta all’eccessiva produzione interna di cortisolo, solitamente a causa di tumori. Tra le cause endogene, la malattia di Cushing è la più frequente. 

La sindrome di Cushing endogena è considerata una malattia rara, con una prevalenza stimata di circa 1 caso ogni 26.000 persone nella popolazione generale, e un’incidenza annuale di 4-5 casi per milione.

Se non diagnosticata in modo precoce e trattata adeguatamente, questa condizione può diventare potenzialmente fatale.

Cos’è la sindrome di Cushing?

La sindrome di Cushing è una condizione medica che si manifesta quando il corpo è esposto per un periodo prolungato a quantità eccessive di ormoni specifici, chiamati glucocorticoidi, il più noto dei quali è il cortisolo. 

Prende il nome da Harvey Williams Cushing, un chirurgo americano considerato il padre della neurochirurgia, che descrisse per primo i segni clinici di questa condizione.

Prodotto naturalmente dalle ghiandole surrenali, che si trovano sopra i reni, il cortisolo è un ormone molto importante, perché aiuta il corpo a rispondere a situazioni di stress, come malattie o infortuni, e regola molte funzioni vitali. 

Normalmente, la quantità di cortisolo nel sangue varia durante la giornata, risultando più alta al mattino e più bassa di notte. Quando i livelli di cortisolo rimangono troppo elevati a lungo, si sviluppa la sindrome di Cushing. 

Come vedremo più nel dettaglio, questo eccesso può avere diverse origini:

• può dipendere dall’assunzione di farmaci che contengono corticosteroidi (simili al cortisolo) per periodi prolungati. Questa è chiamata forma esogena, ovvero causata da fattori esterni;
• può derivare da una produzione eccessiva di cortisolo da parte dell’organismo stesso. Questa è chiamata forma endogena, quindi causata da fattori interni, ed è considerata una malattia rara (codice di esenzione 032.255.0).

Differenza tra sindrome di Cushing e malattia di Cushing

Prima di approfondire questa malattia rara, è fondamentale distinguere la sindrome di Cushing dalla malattia di Cushing. 

Con il termine sindrome di Cushing si indica, in generale, la presenza di troppo cortisolo nel corpo, indipendentemente dalla causa specifica. 

La malattia di Cushing (o sindrome ipofisaria), invece, è una causa specifica della sindrome di Cushing endogena, che si verifica quando un piccolo tumore, solitamente benigno, situato nell’ipofisi (una ghiandola nel cervello) produce troppa ACTH (ormone adrenocorticotropo), un ormone che stimola le ghiandole surrenali a produrre cortisolo. Una produzione elevata di ACTH porta quindi a un eccesso di cortisolo. 

La malattia di Cushing è la causa più comune di sindrome di Cushing endogena, essendo responsabile di circa il 70% dei casi.

Quali sono le cause della sindrome di Cushing?

Come accennato prima, la sindrome di Cushing è una condizione che si verifica a causa di livelli eccessivamente elevati dell’ormone cortisolo nel corpo per un lungo periodo di tempo. 

Questo eccesso di cortisolo può derivare da due fonti principali: o il corpo ne produce troppo autonomamente, oppure è causato dall’assunzione di farmaci specifici.

Le cause della sindrome di Cushing si dividono quindi in due categorie principali: esogena ed endogena. 

1. Sindrome di Cushing esogena (o iatrogena) 

È la causa più frequente, dovuta all’assunzione prolungata di farmaci chiamati glucocorticoidi (o corticosteroidi), che sono simili al cortisolo e agiscono allo stesso modo nel corpo. 

Questi farmaci sono spesso utilizzati per trattare una varietà di condizioni infiammatorie, allergiche o autoimmuni gravi, come l’artrite reumatoide, il lupus, l’asma, problemi alla schiena o alle articolazioni, eruzioni cutanee o per prevenire il rigetto di un organo trapiantato.

L’assunzione di dosi elevate per lunghi periodi è la causa, ma i sintomi possono manifestarsi occasionalmente anche con l’uso inalatorio o topico.

2. Sindrome di Cushing endogena

Questa forma è causata da una produzione eccessiva di cortisolo da parte dell’organismo stesso, ed è considerata una malattia rara.

La produzione eccessiva di cortisolo endogeno può dipendere da dove origina il problema ormonale. Nello specifico, può essere:

• Dipendente dall’ACTH: in questi casi, un eccesso dell’ormone ACTH stimola le ghiandole surrenali a produrre troppo cortisolo. Le cause dipendenti dall’ACTH includono:
  • adenoma ipofisario secernente ACTH: un tumore (solitamente benigno) nell’ipofisi produce troppo ACTH. Come spiegato prima, quando la sindrome di Cushing è causata specificamente da un tumore ipofisario che produce ACTH, viene definita malattia di Cushing. È più frequente nelle donne, soprattutto in età fertile;
  • tumore ectopico secernente ACTH: raramente, un tumore (spesso maligno) situato al di fuori dell’ipofisi (come nei polmoni, pancreas, tiroide o timo) produce ACTH. Questa forma è più frequente in età più avanzata.
• Indipendente dall’ACTH: in questi casi, le ghiandole surrenali producono troppo cortisolo indipendentemente dallo stimolo dell’ACTH, infatti i suoi livelli nel sangue sono bassi. Le cause indipendenti dall’ACTH sono le seguenti:
  • adenomi o carcinomi surrenalici: tumori (benigni o maligni) nelle ghiandole surrenali stesse che producono eccesso di cortisolo. Gli adenomi surrenalici sono comuni in generale, ma solo una piccola parte produce ormoni in eccesso. I tumori surrenalici maligni sono rari, e sono più frequenti in età pediatrica;
  • cause rare: come la displasia surrenalica nodulare primitiva pigmentata e l’iperplasia macronodulare bilaterale.

Esistono anche forme familiari rare della sindrome di Cushing, dove le persone ereditano una tendenza a sviluppare tumori nelle ghiandole endocrine che producono ACTH o cortisolo.

Come si manifesta la sindrome di Cushing?

I sintomi della sindrome di Cushing possono variare notevolmente da persona a persona, a seconda dei livelli eccessivi di cortisolo e della causa sottostante, ma spesso sono molto sfumati e poco chiari.

Tuttavia, esistono segni e sintomi tipici e più comuni ai quali prestare attenzione: 

• Modifiche nell’aspetto fisico e nella distribuzione del grasso:
  • obesità del tronco centrale;
  • accumulo di grasso sul volto che assume un caratteristico aspetto “a luna piena” (facies lunare);
  • depositi di grasso prominenti nella parte alta della schiena, tra le spalle e nella zona delle clavicole (spesso chiamata “gobba di bufalo” o gibbo dorsale);
  • braccia e gambe tendono ad essere assottigliate rispetto al tronco ispessito.
• Problemi della pelle e dei tessuti:
  • pelle sottile e fragile, che si escoria o si ferisce facilmente e guarisce con difficoltà;
  • maggiore suscettibilità alle ecchimosi (lividi), anche senza traumi evidenti;
  • compagnia di smagliature di colore rossastro, purpureo o violaceo, specialmente sull’addome, i fianchi, il petto e le gambe;
  • acne;
  • in alcuni casi di malattia di Cushing, può esserci iperpigmentazione cutanea.
• Problemi muscolari e ossei:
  • debolezza muscolare (astenia), in particolare quella dei muscoli più vicini al tronco (prossimale);
  • perdita di massa muscolare (amiotrofia, atrofia muscolare);
  • osteoporosi (spiegabile o inspiegabile), che indebolisce le ossa;
  • calcoli renali;
  • calcolosi urinaria.
• Problemi metabolici e cardiovascolari:
  • pressione arteriosa alta (ipertensione);
  • intolleranza al glucosio o diabete mellito;
  • aumentato rischio di formazione di coaguli nelle vene;
  • Ipokaliemia (bassi livelli di potassio);
  • rischio aumentato di sviluppare sindrome metabolica.
• Problemi di crescita (nei bambini):
  • aumento di peso con una riduzione o blocco della velocità di crescita. La loro altezza finale può essere inferiore alla media.
• Problemi ormonali e sessuali:
  • nelle donne: irregolarità o assenza del ciclo mestruale e crescita eccessiva di peli (irsutismo), talvolta calvizie temporanea. La Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS) presenta sintomi che possono sovrapporsi a quelli della Sindrome di Cushing;
  • negli uomini: riduzione dello stimolo sessuale (calo della libido), problemi di erezione (disfunzione erettile) e riduzione della fertilità.
• Problemi neuropsichiatrici e stanchezza:
  • affaticamento o stanchezza (astenia generale);
  • disturbi psicologici, tra cui depressione, nervosismo, irritabilità, disturbi del sonno e deficit cognitivo. Raramente possono comparire allucinazioni.
• Altro:
  • ridotta resistenza alle infezioni.

Non tutti i pazienti manifestano tutti questi segni e sintomi, e la loro presenza e gravità possono variare.

Come viene diagnosticata la sindrome di Cushing?

La diagnosi della sindrome di Cushing può essere complessa e talvolta formulata in ritardo; le manifestazioni cliniche da sole non sono sufficienti a diagnosticarla, essendo i sintomi molto variabili e sfumati e spesso comuni ad altre condizioni come obesità, ipertensione e diabete.

Il percorso diagnostico si basa sull’integrazione della valutazione clinica con test di laboratorio ed esami strumentali.

Gli obiettivi principali della diagnosi sono due:

1. confermare la presenza di ipercortisolismo cronico (eccesso prolungato di cortisolo);
2. determinare la causa dell’eccesso di cortisolo.

Vediamo come si procede.

1. Confermare l’ipercortisolismo

Questa prima fase serve a stabilire se il corpo stia effettivamente producendo troppo cortisolo o se il sistema di controllo ormonale non funzioni correttamente. 

I test di prima linea più comunemente usati per misurare il cortisolo sono i seguenti:

• cortisolo libero urinario nelle 24 ore: viene misurata la quantità totale di cortisolo eliminata nelle urine nell’arco di un giorno intero. Sono raccomandate almeno due raccolte. Livelli elevati (> 120 mcg/24 h o > 331 nmol/24 h) sono presenti in quasi tutti i pazienti con sindrome di Cushing. Due o tre raccolte normali di solito escludono la diagnosi;
• cortisolo salivare notturno: vengono raccolti campioni di saliva (almeno due) a tarda notte (tra le 23 e le 24). Normalmente, i livelli di cortisolo diminuiscono notevolmente di notte, mentre nella sindrome di Cushing rimangono elevati;
• test di soppressione al Desametasone (DST): il desametasone è un farmaco steroideo che, in persone sane, dovrebbe sopprimere la produzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali. Se i livelli di cortisolo rimangono alti dopo la somministrazione di desametasone, suggerisce la sindrome di Cushing. Esistono diverse varianti del test, sarà il medico a stabilire a quale affidarsi.

È importante verificare preliminarmente che il paziente non stia già assumendo farmaci a base di cortisone, poiché questa è la causa più frequente della sindrome di Cushing (forma esogena o iatrogena).

Alcune condizioni (come gravidanza, depressione, alcolismo, obesità patologica, diabete poco controllato) possono presentare un quadro clinico simile alla sindrome di Cushing e causare un lieve ipercortisolismo o “pseudo-Cushing”, rendendo la diagnosi differenziale necessaria e talvolta complessa.

2. Determinare la causa dell’ipercortisolismo

Una volta confermato l’ipercortisolismo, il passo successivo è identificarne l’origine. Questo si fa principalmente misurando i livelli nel sangue dell’ormone ACTH che, come già spiegato, stimola le ghiandole surrenali a produrre cortisolo.

• livelli di ACTH bassi o non rilevabili: suggeriscono che il problema sia nelle ghiandole surrenali stesse (causa surrenalica primaria), che stanno producendo cortisolo in eccesso autonomamente, senza stimolo da parte dell’ACTH. Questa è una forma ACTH-indipendente;
• livelli di ACTH normali o elevati: suggeriscono che le ghiandole surrenali siano stimolate a produrre troppo cortisolo. Questa è una forma ACTH-dipendente.

Se i livelli di ACTH sono misurabili (quindi si sospetta una forma ACTH-dipendente), vengono eseguiti test di stimolo e di soppressione per differenziare la malattia di Cushing dalla sindrome da ACTH ectopico:

• test di soppressione con Desametasone ad alte dosi: a differenza del test a basse dosi, questo serve a distinguere le cause ACTH-dipendenti. Nella maggior parte dei pazienti con malattia di Cushing (tumore ipofisario), i livelli di cortisolo si riducono in risposta ad alte dosi di desametasone, mentre questo accade raramente nella sindrome da ACTH ectopico;
• test di stimolazione con Desmopressina o CRH (Ormone di rilascio della corticotropina): questi farmaci possono aumentare i livelli di ACTH e cortisolo nei pazienti con malattia di Cushing (tumore ipofisario), ma molto raramente in quelli con sindrome da ACTH ectopico.

3. Localizzazione della fonte

Una volta identificata la causa (ACTH-dipendente o indipendente), vengono utilizzati esami strumentali per localizzare il tumore o l’iperplasia che sta causando l’eccesso ormonale.

• se si sospetta una causa ipofisaria (malattia di Cushing), si esegue una risonanza magnetica (RM) dell’ipofisi con mezzo di contrasto, che è l’indagine più accurata per visualizzare piccoli adenomi. L’assenza di un tumore alla RM non esclude necessariamente la malattia di Cushing, soprattutto nei bambini, nei quali i tumori ipofisari sono spesso molto piccoli e non visibili alla RM;
• se si sospetta una causa surrenalica (ACTH-indipendente), si esegue una tomografia computerizzata (TC) o una RM delle ghiandole surrenali. L’ecografia può anche essere utilizzata per le ghiandole surrenali;
• se si sospetta una sindrome da ACTH ectopico (tumore non ipofisario), si possono eseguire TC ad alta risoluzione del torace, addome e pelvi, e altre indagini come scintigrafie o PET per cercare tumori in altre parti del corpo.

Nei casi più difficili da diagnosticare, specialmente per distinguere tra malattia di Cushing e sindrome da ACTH ectopico quando gli altri test non sono conclusivi, può essere necessario un campionamento bilaterale dei seni petrosi inferiori, una procedura in cui si prelevano campioni di sangue da vene vicine all’ipofisi per misurare i livelli di ACTH e vedere se la produzione eccessiva proviene effettivamente da lì.

Quali sono i trattamenti disponibili?

I trattamenti disponibili per la sindrome di Cushing dipendono essenzialmente dalla causa sottostante e dalla gravità della condizione. L’obiettivo principale è ridurre i livelli elevati di cortisolo per alleviare i sintomi e prevenire le complicazioni.

Come si può facilmente immaginare, la terapia può variare notevolmente a seconda che la sindrome sia causata dall’assunzione di farmaci corticosteroidi (esogena) o dalla produzione eccessiva da parte dell’organismo (endogena).

1. Esogena

Il trattamento consiste nel ridurre gradualmente il dosaggio del farmaco corticosteroide. Questo processo deve essere lento (settimane o mesi) per permettere alle ghiandole surrenali di riprendere la loro funzione normale, che è stata soppressa dal farmaco.

In alcuni casi, la dose può dover essere temporaneamente aumentata in situazioni di malattia o stress fisico.

È fondamentale valutare il beneficio del farmaco corticosteroide rispetto ai danni causati dalla sindrome di Cushing, poiché alcuni pazienti devono continuare ad assumerlo.

2. Endogena

I trattamenti mirano a rimuovere o controllare la fonte dell’eccesso ormonale.

Le opzioni, in questo caso, sono molteplici:

• chirurgia: rappresenta spesso il trattamento di prima scelta in ogni caso di ipercortisolismo endogeno, volto a rimuovere il tumore responsabile.
  • se la causa è la malattia di Cushing (tumore ipofisario che produce ACTH): il trattamento di prima scelta è la rimozione chirurgica selettiva dell’adenoma ipofisario (neurochirurgia curativa), solitamente con tecnica transfenoidale;
  • se la causa è un tumore surrenalico (adenoma o carcinoma che produce cortisolo): la rimozione chirurgica della massa surrenalica responsabile è risolutiva ed è spesso l’opzione terapeutica migliore;
  • se la causa è una sindrome da secrezione ectopica di ACTH (tumore fuori dall’ipofisi che produce ACTH): la rimozione chirurgica della lesione extra-surrenalica che secerne ACTH è la terapia di scelta;
  • in casi di malattia di Cushing non risolta dalla chirurgia ipofisaria, la surrenectomia bilaterale (asportazione di entrambe le ghiandole surrenali) è un’alternativa definitiva che controlla immediatamente l’ipercortisolismo, ma richiede terapia sostitutiva a vita.
• radioterapia: viene considerata una terapia di seconda scelta o adiuvante, specialmente quando la chirurgia non è possibile o non ha avuto successo.
  • viene utilizzata per trattare il tumore ipofisario nella malattia di Cushing, sia con radioterapia convenzionale esterna che con radiochirurgia o radioterapia conformazionale frazionata stereotassica (SBRT);
  • ha lo scopo di controllare la crescita tumorale e ridurre la produzione ormonale, ma il tempo per osservare una risposta terapeutica può essere lungo (mesi o anni).
• terapia farmacologica: svolge un ruolo secondario, ma è fondamentale in diverse situazioni:
  • controllo rapido dei sintomi in pazienti in attesa di intervento chirurgico;
  • trattamento di pazienti che non possono sottoporsi a chirurgia;
  • gestione dell’ipercortisolismo in attesa dell’efficacia della radioterapia;
  • nelle forme ACTH-dipendenti in cui la fonte dell’ACTH non è ancora identificata;
  • non è un trattamento definitivo e la malattia tende a ripresentarsi alla sospensione.
• terapia di supporto generale:
  • supportare le condizioni generali con una dieta ricca di proteine e potassio;
  • gestire le condizioni associate come ipertensione arteriosa, intolleranza al glucosio o diabete mellito, ipokaliemia;
  • somministrare farmaci per aumentare il potassio o ridurre il glucosio nel sangue se necessario;
  • utilizzare anticoagulanti per il rischio aumentato di coaguli;
  • trattare le infezioni.

È fondamentale che la diagnosi sia posta precocemente e che la terapia sia instaurata tempestivamente per prevenire complicazioni e migliorare la qualità della vita. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio regolare dopo il trattamento.

La sindrome di Cushing è mortale?

Se non trattata adeguatamente e tempestivamente, questa condizione può mettere a rischio la vita del paziente ed è associata a un aumento della mortalità, dovuto a una serie di complicazioni gravi che possono insorgere a causa degli elevati livelli cronici di cortisolo. 

Quali sono queste complicazioni?

• ipertensione (pressione alta);
• perdita di massa ossea (osteoporosi) che può portare a fratture;
• diabete di tipo 2;
• gravi o multiple infezioni, che possono essere potenzialmente letali;
• aumento del rischio di formazione di coaguli di sangue nelle vene;
• perdita di massa e forza muscolare;
• problemi cardiovascolari e cerebrovascolari.

Per questo motivo, come già spiegato prima, è fondamentale giungere a una diagnosi precoce al fine di avviare un trattamento adeguato e tempestivo.

Quanto prima si inizia il trattamento, tanto maggiori sono le possibilità di recupero.

Domande frequenti (FAQ)